Sa notoriété va venir d’une oeuvre hommage Thrènes pour les victimes d’Hiroshima écrite en 1960 qui  recevra l’année suivante le prix de l’Unesco .

Faisant fi des portées et autres notations classiques, il travaille avec de petites formations à cordes, spécificité polonaise de l’époque, développe un langage propre dans lequel glissandos et clusters (héritage d’Edgar Varèse?) créent la tension.
Les œuvres composées dans cette décennie (Fluorescences 1961,  Polymorphia 1961, De Natura Sonoris 1969..) suivent l’air du temps. Le sérialisme est la norme et va enfermer la plupart des compositeurs dans une recherche intellectuelle de la forme musicale, s’éloignant d’un public loin d’être conquis ; mais Penderecki est un musicien croyant et son catholicisme à l’instar d’un Olivier Messiaen (1908-1992) va modifier son approche technique et surtout introduire la voix, instrument premier de toute liturgie. Cette démarche singulière au sein d’un siècle marqué par le matérialisme et le scientisme lui vaudra la reconnaissance publique mais aussi une désapprobation critique face au post-modernisme assumé . Les grandes œuvres de cette époque sont : le concerto pour violon et orchestre n°1 (1976), , Le Requiem polonais, son oeuvre la plus connue 1980 ou encore  la symphonie n°7  Les sept portes de Jérusalem (1996) .

Sa musique se rencontre également dans ces quelques films marquants : L'exorciste de William Friedkin, Shining de Stanley Kubrick ou encore Shutter Island de Martin Scorcese